Екстракт праха камптотецин

Специфично циљање топоизомеразе И (Топо И)

Механизам: Камптотецин је први познати инхибитор топоизомеразе И (Топо И). Током репликације и транскрипције ДНК, Топо И је одговоран за цепање и поновно спајање једноланчане -ланчане ДНК да би се ублажила напетост суперсмотања. Камптотецин се специфично везује за „Топо И-ДНК комплекс”, формирајући стабилан ковалентни тернарни комплекс који спречава поновну-лигацију ланаца ДНК.

Цитотоксични механизам: Како се машина за репликацију или транскрипцију судара са овим тернарним комплексом, он покреће иреверзибилне прекиде двоструких -ланчаних ланаца ДНК (ДСБ), активирајући апоптотске сигналне путеве (као што је п53) и изазивајући програмирану ћелијску смрт у туморским ћелијама С-фазе.

Основни фармакофор и пХ{0}}зависни баланс

Молекул камптотецина садржи критичну структуру лактона Е-прстена.

Интерконверзија зависна од пХ-: Под физиолошким условима (пХ 7,4), облик-карбоксилата са отвореним прстеном и лактонски облик затвореног-прстена постоје у динамичкој равнотежи. Само -облик лактона са затвореним прстеном има анти-активност. Карбоксилатној форми-отвореног прстена недостаје анти-туморска ефикасност и везује се са високим афинитетом за хумани серумски албумин (ХСА), што доводи до тешких токсичних нежељених ефеката као што су хеморагични циститис и мијелосупресија.

Ботанички извори и екстракција

Извори: Примарно се екстрахује из плодова (Фруцтус Цамптотхецае), коре корена или коре дрвета Цамптотхеца ацумината.

Процес екстракције: Конвенционалне методе користе органске раствараче (као што су хлороформ, етанол или метанол) за лужење, након чега следи екстракција, деколоризација, рекристализација или хроматографија на колони за пречишћавање.

Синтетичка биологија и зелена производња (Будући правци)

Да би превазишли ограничења природних биљних ресурса, синтетички биолози разјашњавају биосинтетички пут монотерпенског индола алкалоида (МИА) камптотецина како би се конструисале хетерологне биосинтетичке платформе (фабрике ћелија) у домаћинима као што су квасац или дуван, омогућавајући одрживу и еколошки прихватљиву производњу кампотецина {0}.

Због инхерентних недостатака природног камптотецина-као што су слаба растворљивост у води (мало растворљив прах), ниска стабилност плазме (нестабилан лактонски прстен) и висока системска токсичност-структурне модификације засноване на језгру камптотецина (ЦПТ) постале су пример медицинске медицине у уџбенику.

• Полу-Деривати растворљиви у води{1}}:

Топотекан: бочни ланац-растворљив у води (-ЦХ_2-Н(ЦХ_3)_2) се уводи на позицију Ц-9, а -ОХ група на позицију Ц-10, значајно побољшавајући растворљивост у води и биодоступност; клинички се користи за рак плућа малих ћелија и рак јајника.

Иринотекан (ЦПТ-11): Модификован на Ц-10 са бочним ланцем дипиперидино растворљивим у води, који делује као пролек који ослобађа активни метаболит СН-38 ин виво путем цепања карбоксилестеразе; служи као третман прве линије за колоректални карцином.

• Стратегије структуралне модификације:

Модификације А/Б прстена: Замене са групама које -повлаче или донирају електрон- на Ц-9, Ц-10 или Ц-11 могу значајно да промене афинитет везивања за Топо И и побољшају стабилност лактонског прстена.

Е-Заштита прстена: Спречавање отварања и инактивације лактонског прстена у плазми кроз дизајн пролекова (нпр. естерификација) или заштиту хидроксилне групе на 20 позиција.

Екстраховани природни сирови прах камптотецина изгледа као бледо жути до светло жути кристални прах, који служи као идеалан основни састојак за развој нових наноносача.

• Инкапсулација наноносаца и физичка заштита

Липозоми и полимерне мицеле: Инкапсулирање високо хидрофобног камптотецина унутар хидрофобног језгра наноносача изолује га од окружења плазме, штитећи лактонски прстен од алкалне хидролизе/отварања прстена и продужавајући његов полуживот-ин виво у циркулацији.

• Циљана и прецизна испорука

Коњугати антитела-лекова (АДЦ): као што је сацитузумаб говитекан (СГ) који циљају ТРОП-2, где је токсично оптерећење дериват камптотецина СН-38.

Нанопролекови и само{0}}материјали: хемија полимера се користи за ковалентно повезивање камптотецина са хидрофилним окосницама путем веза које реагују на стимуланс-(нпр. веза осетљивих на дисулфиде или киселине{4}), чиме се постиже реактивно ослобађање лека у туморском микроенвирону.