Ертуглифлозин АПИ

Ултра-висока селективна инхибиција бубрежних СГЛТ2 транспортера

Циљна селективност: Ертуглифлозин показује преко 2.000- пута селективност за СГЛТ2 у односу на СГЛТ1 (првенствено изражен у танком цреву и миокарду), обезбеђујући прецизну инхибицију бубрежне реапсорпције глукозе док елиминише нежељене гастроинтестиналне ефекте ван циља.

Механизам деловања: Компетитивно се везује за СГЛТ2 транспортер у сегменту С1 проксималних тубула бубрега, блокирајући 30%–50% филтриране глукозе и пратећи реапсорпцију натријума, снижавајући ниво глукозе у плазми и индукујући натриуретску диурезу.

Обнова тубулогломеруларне повратне информације и смањење интрагломеруларног притиска

Повећана испорука натријума у ​​мацула денса активира тубулогломеруларну повратну информацију, покрећући аферентну артериоларну констрикцију како би се ублажила интрагломеруларна хиперфилтрација, хиперперфузија и повреде од физичког стреса.

Пребацивање метаболичког супстрата и заштита митохондрија

Изазива брзо-метаболичко стање, промовишући липолизу и хепатичку кетогенезу (нпр. -хидроксибутират). Кардиомиоцити и бубрежне ћелије користе кетонска тела као ефикасно енергетско гориво, повећавајући производњу АТП-а и смањујући потрошњу кисеоника.

Важно истраживачко питање је како се системска изложеност и излучивање глукозе у урину могу кретати у различитим правцима. У студији о-оштећењу бубрега описаној у етикети производа у САД, изложеност ертуглифлозину у плазми се повећавала како је функција бубрега опала, док се 24-сатно излучивање глукозе у урину смањивало са већим оштећењем бубрега. Виша концентрација лека у плазми стога не мора да указује на јачи одговор излучивања глукозе.

Студије на животињама и клиничке студије треба да мере функцију бубрега, глукозу у крви или оптерећење филтрираном глукозом, концентрацију лека у плазми и излучивање глукозе у урину заједно. Тумачење фармакодинамичке активности само из концентрације у плазми може прикрити разлике узроковане моделом болести.

Ертуглифлозин се првенствено чисти путем О-глукуронидације посредоване УГТ1А9 и УГТ2Б7, формирајући два метаболита глукуронида. ЦИП-посредовани оксидативни метаболизам је мањи пут. Ертуглифлозин је такође супстрат П-гликопротеина (П-гп) и БЦРП. Ова својства га чине корисним за студије глукуронидације, идентификацију метаболита и мембрански транспорт.

Студије интеракције треба да разликују инхибицију ензима, индукцију ензима и статус супстрата транспортера. То што је супстрат транспортера не успоставља, сам по себи, клинички значајну интеракцију са сваким инхибитором тог транспортера.

ВЕРТИС ЦВ је проценио ертуглифлозин код људи са дијабетесом типа 2 и установљеном атеросклеротском кардиоваскуларном болешћу. Његов примарни композитни кардиоваскуларни исход испунио је критеријум неинфериорности у односу на плацебо; резултат не треба описати као доказ супериорности за смањење великих кардиоваскуларних догађаја. Анализе су показале мањи ризик од прве хоспитализације због срчане инсуфицијенције, док су резултати истраживања бубрега дали основу за даље истраживање. Статус и статистичко тумачење сваке крајње тачке треба посебно навести.

Безбедносно истраживање треба да се бави ризицима повезаним са инхибицијом СГЛТ2. Садашње означавање у САД упозорава на кетоацидозу, смањење запремине, инфекције уринарног тракта, гениталне микотичне инфекције, некротизирајући фасциитис перинеума и ампутацију доњих-удова. Хипогликемија такође захтева пажњу када се ертуглифлозин користи са инсулином или инсулинским секретагогама. Кетоацидоза се може јавити без степена хипергликемије који се обично очекује, тако да само очитавање глукозе у крви не може да је искључи.

АПИ и студије на животињама треба да повежу примењену дозу са измереном системском изложеношћу, функцијом бубрега, статусом течности и крајњим тачкама које се односе на кетоне{0}}. Концентрација која изгледа безбедна у изабраном ћелијском моделу не може да замени токсикологију поновљене-дозе или процену ризика за људе.

Дијабетес типа 2 и поремећаји метаболизма глукозе{1}}

Широко се користи за процену обнављања функције -ћелија панкреаса под глукотоксичношћу, побољшања осетљивости на инсулин и регулације глуконеогенезе јетре.

Кардиоваскуларна заштита и ремоделирање миокарда

Употребљен у моделима исхемије/реперфузије миокарда, хипертрофије срца и срчане инсуфицијенције да би се истражила његова ефикасност у ублажавању фиброзе миокарда, побољшању функције ендотела и инхибицији пролиферације васкуларних глатких мишићних ћелија.

Дијабетичка нефропатија и ренална фиброза (ЦКД)

Примењује се за процену смањења уринарног-односа-креатинина (УАЦР), супресије бубрежне тубуларне епителне-мезенхималне транзиције (ЕМТ) и регулације ТГФ- 1/Смад сигналног пута.